Photochimiothérapie cutanée (Synthèse de deux molécules hybrides "psoralène-lactone" et études physico-chimiques et photochimiques de leurs interactions avec l'ADN)

La photochimiothérapie est un terme générique qui désigne l'administration de médicaments photosensibilisants suivie d'une irradiation dans le spectre UV-visible. Les psoralènes font partie de cette classe de molécules photosensibilisantes et sont couramment utilisés en photomédecine, pour le traitement de nombreuses maladies d'hyperprolifération cutanée, en association avec une irradiation UVA. Cependant, l'apparition d'effets secondaires liés à la phototoxicité cutanée des molécules employées limite leur utilisation en thérapeutique. Afin d'accéder à de nouveaux dérivés de psoralène potentiellement utilisables en photochimiothérapie cutanée, nous avons synthétisé deux molécules hybrides basées sur le squelette noyau psoralène, bras espaceur, motif- -méthylène- -butyrolactone. Différentes études biologiques ont permis de mettre en évidence deux propriétés majeures de ces hétérodimères pour leur utilisation en photochimiothérapie cutanée: ils sont dépourvus de phototoxicité cutanée et ont présenté des activités antiprolifératives élevées sur trois lignées de cellules cancéreuses humaines et notamment sur celle du mélanome malin. Afin de caractériser la nature des interactions existant entre ces molécules et l'ADN, nous avons réalisé des expériences de physicochimie et de photochimie sur des complexes hétérodimères-ADN avant et après irradiation UV. Ces études semblent indiquer que dans leur état fondamental les dérivés "psoralène-lactone" s'intercalent dans l'ADN et provoquent une courbure du grand axe de celui-ci. Après irradiation UV, il semblerait que ces dérivés soient capables de ponter la double hélice en formant des cross-links.Photochemotherapy is the therapeutic use of radiation in combination with a photosensitizing chemical. Psoralens are well-known photosensitizing drugs which have been employed in photomedicine, in association with UVA radiation, to cure a number of hyperproliferative skin disorders. This therapeutic treatment is generally called PUVA, from psoralen plus UVA light. Nevertheless, the existence of some undesired phototoxic side effects limits the therapeutic use of psoralens. In recent years, many psoralen derivatives have been synthesized with the aim of weakening the phototoxicity on skin. Thus, we report the synthesis and the studies of DNA interactions of two psoralen-lactone heterodimers, which are unable to induce skin phototoxicity on mice and show significant antiproliferative activity on three human cancer cell lines. With the aim of understanding the behaviour of both hybrids toward DNA, we have realized physicochemical and photochemical experiments on heterodimers-DNA complexes. We have shown that, in the dark both hybrids are able to intercalate between DNA base pairs and seem to induce DNA bending. After UV radiation, both compounds exhibit a remarkable ability to give rise to cross-links with double stranded DNA.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF